En el primer estudio para rastrear ampliamente cómo los diferentes tipos de células cerebrales responden a la mutación que causa la enfermedad de Huntington (HD), los neurocientíficos del MIT descubrieron que una causa importante de muerte para un tipo de neurona particularmente afectada podría haber liberado una respuesta inmune al material genético defectuoso. por mitocondrias, los componentes celulares que energizan las células.

En diferentes tipos de células en diferentes etapas de progresión de la enfermedad, los investigadores midieron cómo los niveles de ARN diferían de lo normal en muestras de cerebro de personas que murieron de la enfermedad de Huntington y en ratones manipulados con diferentes grados de mutación genética. Una de las nuevas observaciones en ambas especies, que se destacó en particular, fue que el ARN mitocondrial estaba fuera de lugar en las células cerebrales, las llamadas neuronas de proyección espinosa (SPN), que han sido destruidas por la enfermedad, contribuyendo a la muerte. síntomas neurológicos Los científicos notaron que estos ARN perdidos, que se ven diferentes de las células que el ARN del núcleo celular, causaron una respuesta inmune problemática.

«Cuando se liberan de las mitocondrias, estos ARN pueden verse como ARN virales en la célula, causando inmunidad innata y provocando la muerte celular», dijo la autora principal, Myriam Heiman, profesora asociada del Departamento de Cerebro y Cognitiva del MIT. Ciencias, el Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria y el Instituto Broad del MIT y Harvard. «Creemos que esto es parte de la vía que causa la señalización inflamatoria, previamente vista en la EH».

El becario Picower Hyeseung Lee y el ex científico visitante Robert Fenster son coautores principales de el estudio publicado en Neurona.

Accidente mitocondrial

Los dos métodos de detección diferentes del equipo: ‘OTOÑO, Que se puede usar en ratones, y la secuenciación de ARN de un solo núcleo, que también se puede usar en ratones y humanos, no solo incorporó la presencia de ARN mitocondriales, más específicamente en los SPN, sino que también mostró una deficiencia en La expresión de genes para un proceso llamado fosforilación oxidativa que las neuronas ávidas de combustible usan para producir energía. Los experimentos con ratones mostraron que esta baja regulación de la fosforilación oxidativa y el aumento en la liberación de ARN mitocondrial ocurrieron muy temprano en la enfermedad, antes de que la mayoría de las otras diferencias de expresión génica fueran visibles.

Además, los investigadores encontraron una mayor expresión de una proteína del sistema inmune llamada PKR, que se ha demostrado que es un sensor del ARN mitocondrial liberado. De hecho, el equipo descubrió que la PKR no solo estaba elevada en las neuronas, sino que también se activaba y se unía a los ARN mitocondriales.

Los nuevos hallazgos parecen coincidir con otras afecciones clínicas que, como la enfermedad de Huntington, provocan daños en una región cerebral llamada cuerpo estriado, dijo Heiman. En una afección llamada síndrome de Aicardi-Goutières, la misma área cerebral puede dañarse debido a una respuesta inmune innata mal regulada. Además, los niños con deficiencia de tiamina sufren de disfunción mitocondrial, y un estudio anterior encontró que los ratones con deficiencia de tiamina exhiben activación de PKR, similar al equipo de Heiman.

«Estas afecciones humanas no HD caracterizadas por la muerte de células estriatales amplían la importancia de nuestros hallazgos al vincular directamente tanto los déficits del metabolismo oxidativo como los fenómenos de activación autoinflamatoria descritos aquí a la muerte de células estriatales humanas sin el [Huntington’s mutation] contexto «, escribieron Neurona.

Otras observaciones

Si bien el descubrimiento del suministro de ARN mitocondrial fue más sorprendente, el estudio arrojó otros hallazgos potencialmente valiosos, dice Heiman.

Una es que el estudio produjo un catálogo completo de diferencias sustanciales en la expresión génica, incluidas las relacionadas con funciones neuronales importantes como sus conexiones de circuito de sinapsis y la función del reloj circadiano. Otro, basado en algunos de los análisis del equipo de sus resultados, es que un regulador importante de estos cambios en la transcripción génica en las neuronas puede ser el factor de transcripción del receptor de ácido retinoico b (o «Rarb»). Heiman dijo que esto podría ser un hallazgo clínicamente útil porque hay medicamentos que pueden activar Rarb.

«Si podemos evitar la regulación errónea de la transcripción, podemos cambiar el resultado de la enfermedad», especula Heiman. «Es una hipótesis importante para probar».

Otro hallazgo más básico en el estudio es que muchas de las diferencias en la expresión génica que los investigadores vieron en las neuronas de las muestras de cerebro humano coincidieron bien con los cambios que vieron en las neuronas de los ratones, lo que garantiza que los modelos de ratones son realmente útiles para este propósito. estudiar enfermedad, dice Heiman. La pregunta ha conmocionado un poco al campo, ya que los ratones generalmente no muestran tanta muerte neuronal como los humanos.

«Lo que vemos es que los modelos de ratones recapitulan muy bien los cambios en la expresión génica que se producen en estas neuronas de HD humanas», dice ella. «Curiosamente, algunos de los otros tipos de células no neuronales no mostraron tanta conservación entre la enfermedad humana y los modelos de ratones, información que nuestro equipo cree que será útil para otros investigadores en futuros estudios».

El estudio de secuencia de ARN de un solo núcleo fue parte de una colaboración a largo plazo con el grupo Manolis Kellis en el Laboratorio de Ciencias de la Computación e Inteligencia Artificial del MIT. Juntos, los dos laboratorios esperan ampliar estos estudios en el futuro cercano para comprender mejor los mecanismos de la enfermedad de Huntington.

Además de Heiman, Lee y Fenster, los otros autores del artículo son Sebastian Pineda, Whitney Gibbs, Shahin Mohammadi, Fan Gao, Jose-Davila-Velderrain, Francisco García, Martine Therrien, Hailey Novis, Hilary Wilkinson, Thomas Vogt, Manolis Kellis y Matthew LaVoie.

La Fundación CHDI, los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU., El Fondo Broderick para la Investigación de Fitocannabinoides en el MIT y la Fundación JPB financiaron el estudio.



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