Cuando el sistema inmunitario combate los virus, el tiempo es clave. Y esta máxima puede aplicarse sobre todo a su defensa contra la forma gravemente mortal de COVID-19.

Varios estudios nuevos sobre la respuesta inmune al SARS-CoV-2, el virus que causa la enfermedad, sugieren que el momento puede ser crítico para una clase de proteínas conocidas como interferones, que se están explorando como posibles tratamientos. Estas proteínas inmunes suprimen la replicación viral temprano en la enfermedad. Pero si están activos más tarde, algunos científicos piensan que pueden exacerbar la inflamación dañina que obliga a algunos pacientes con COVID-19 a recibir soporte vital. Los interferones son «una espada de doble filo», dice el inmunólogo Eui-Cheol Shin, del Instituto Avanzado de Ciencia y Tecnología de Corea.

Los investigadores han mirado ambos bordes de esa espada. Hace unos diez años, cuando Shin estudiaba la enfermedad viral de la hepatitis C, los interferones se usaban como tratamiento estándar. Pero los estudios de algunas condiciones sugirieron que no deberían usarse. Por ejemplo, Los investigadores en París descubrieron que demasiadas proteínas podrían conducir a enfermedades conocidas como interferonopatías infantiles. En cierto sentido, cada una de estas dos percepciones de interferón es correcta. Y comprender cuándo y en qué medida se justifica su uso puede ser un factor crucial en el tratamiento de COVID-19.

Los investigadores en París analizaron la sangre de 50 personas con diferente gravedad COVID-19 y 18 controles sanos. Descubrieron que los pacientes críticos tenían un número total más bajo de linfocitos (un tipo de glóbulo blanco). Utilizando técnicas para analizar una amplia actividad genética y medir proteínas específicas, se destacaron dos tendencias: en comparación con los pacientes con formas más leves de la enfermedad, las personas con COVID-19 grave tuvieron una respuesta inflamatoria exagerada, junto con una marcada disminución de los interferones. Y entre los pacientes graves con COVID-19, la deficiencia de interferón fue peor en quienes murieron que en quienes se estabilizaron, informó el equipo el 13 de julio Ciencias.

«Nos sorprendió», dijo Benjamin Terrier, investigador clínico en el Hospital Cochin en París, quien fue coautor principal del estudio. «No era nuestra hipótesis». Un análisis publicado en la edición del 28 de mayo Célula Los investigadores de la Escuela de Medicina Icahn en el Monte Sinaí mostraron una doble firma similar: bajos niveles de interferón y aumento de proteínas inflamatorias.

Mientras tanto, en otro estudio nuevo, Shin y sus colegas utilizaron la secuenciación de ARN de células individuales para analizar la actividad genética en las células inmunes. Analizaron muestras de sangre de ocho pacientes con COVID-19 leve o grave, cuatro donantes sanos y cinco personas con influenza grave, más de 59,000 células en total. Los investigadores utilizaron algoritmos informáticos para comparar el ARN de las células individuales, y esperaban que los patrones se agruparan por tipo de célula. Es decir, esperaban que las células T, linfocitos que coordinan una respuesta inmune o matan a los patógenos invasores, serían muy similares si se tomaban de pacientes con COVID-19 o influenza. Pero no era. En cambio, los perfiles celulares están agrupados por enfermedad. Por ejemplo, las células T de los pacientes con COVID-19 eran diferentes a las de las personas con influenza. Anteriormente parecían células B COVID-19, dice Shin.

Esta curiosa observación llevó a su equipo a buscar moléculas que pudieran servir como mediador general que afectara a diferentes células inmunes. Al comparar los perfiles de actividad genética, los investigadores notaron por primera vez una dicotomía COVID contra la gripe: las células de influenza mostraron una mayor actividad en genes regulados por interferones, mientras que los genes inflamatorios alimentados por el llamado factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleucina-1 beta (IL -1β) predomina en COVID-19. Luego compararon muestras COVID-19 graves versus leves y se centraron en una colección específica de células inmunes llamadas monocitos. En pacientes graves con COVID-19, estas células defensoras tuvieron una mayor actividad en los genes estimulados con interferón además de los genes inflamatorios TNF / IL-1β. Pero los monocitos COVID-19 leves solo tenían la firma TNF / IL-1β, Shin y sus colegas se inscribieron el 10 de julio Inmunología científica.

A primera vista, los recientes periódicos franceses y surcoreanos parecían sacar conclusiones contradictorias, con pacientes críticamente enfermos de COVID-19 que mostraban respuestas más débiles de interferón en el análisis de Terrier y colegas y más actividad de interferón en el estudio de Shin y sus colegas. La diferencia puede tener que ver con la técnica y el tiempo. Los investigadores franceses analizaron el ARN en muestras que contenían mezclas de células inmunes, mientras que el equipo surcoreano secuenciaron el ARN en células individuales y observaron diferencias de interferón en los monocitos. Pero debido a que los monocitos representan solo una décima parte del total, menos de una décima parte de los glóbulos blancos, una señal aumentada en esta población puede ser ocultada por otras células en las muestras masivas del equipo francés, sugiere Shin.

Sin embargo, hay otro lado de la moneda. Múltiples células inmunes producen interferones y se cree que se ven afectadas por las proteínas. Pero el perfil unicelular del equipo coreano solo observó el efecto de los interferones en los monocitos. ¿Cuál es el impacto de un cambio en una población de células pequeñas en todo el sistema? Es muy complicado de interpretar «, dice Terrier.

«La respuesta al interferón es un poco complicada», dijo Rudragouda Channappanavar, un inmunólogo viral en el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Tennessee, que no participó en los nuevos estudios. La respuesta protege al cuerpo de la infección al frustrar la replicación viral. «El cuerpo definitivamente lo necesita», dice. «Pero los virus son inteligentes. Tienen varias proteínas que pueden antagonizar y suprimir las reacciones tempranas de interferón. «Uno de los defensores del SARS-CoV-2, una proteína viral llamada Nsp1, puede detener la producción de moléculas inmunes por la célula huésped, incluidos los interferones, informaron investigadores en Munich el 17 de julio en Ciencias.

En estudios previos con Stanley Perlman de la Universidad de Iowa, Channappanavar analizado modelos de ratón para los coronavirus que causan síndrome respiratorio agudo severo (SRAS) y Síndrome Respiratorio del Medio Oriente (MERS). Esos estudios mostraron que «si la respuesta al interferón comienza antes de los picos de replicación viral, tenemos inmunidad protectora», dice. Sin embargo, si los virus frustran estas defensas antivirales, la respuesta retardada al interferón se vuelve patógena: se invocan demasiados monocitos, que secretan moléculas inflamatorias y causan daño tisular. «Es clave para el momento relativo del interferón con la replicación del virus», dice Channappanavar.

Terapéuticamente, los hallazgos sugieren que los interferones son importantes en las etapas iniciales de la infección. «Si administra el interferón temprano, realmente puede aumentar la respuesta antiviral». Esto lo ayudará a obtener el mayor beneficio ”, dijo Miriam Merad, quien dirige el Instituto de Inmunología de Precisión en la Escuela de Medicina Icahn en el Monte Sinaí y no participó en el nuevo estudio. Si una persona con COVID-19 ya ha progresado a inflamación, «y usted ingresa y le da interferón, lo empeorará», dice. En un estudio de preimpresión abierto en China, las gotas nasales de interferón prevenir la enfermedad en personal en riesgo que haya tratado a personas infectadas. Los primeros datos no publicados de pacientes con COVID-19 admitidos en el Reino Unido sugieren que los interferones se inhalan directamente en los pulmones estadías hospitalarias más cortas y mayores posibilidades de recuperación. Y un estudio aleatorizado en Irán pruebe si las proteínas pueden mejorar un régimen terapéutico básico en pacientes con COVID-19 de moderado a severo.

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